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科研動態

易聰課題組《Autophagy》發文揭示選擇性自噬發生的新機制

來源 :基礎醫學系    發布時間 :2022-04-22    瀏覽次數 :198


       細胞自噬為維持細胞穩態所必需。根據其降解底物的選擇性不同,可以將自噬分為非選擇性自噬和選擇性自噬。非選擇性自噬降解的底物相對而言沒有選擇性,如雷帕霉素處理誘導的自噬、氮源饑餓誘導的自噬、血清饑餓誘導的自噬等。選擇性自噬則是指由選擇性自噬受體通過與LC3(在酵母和植物細胞中為Atg8)直接結合將特定的降解底物定向運送到自噬體中進行降解。
       目前發現的選擇性自噬類型有線粒體自噬、核糖體自噬、內質網自噬、過氧化物酶體自噬等。越來越多的研究表明,選擇性自噬發生異常與人類許多重大疾病的發生發展如神經退行性疾病、代謝性疾病等密切相關。因此,研究選擇性自噬發生的分子機制能夠為相關藥物的開發和疾病的治療提供靶點和理論依據。
       Atg11作為支架蛋白(scaffold protein),在選擇性自噬發生過程中發揮重要作用。Atg11蛋白首先是由美國密歇根大學Janiel klionsky教授實驗室發現。他們在研究Cvt通路(Cytoplasm to vacuole targeting pathway)時,發現Atg11敲除能夠抑制Cvt通路發生。Atg11是一個多功能蛋白,具有四個結構域,分別為CC1、CC2、CC3和CC4。Atg11一方面通過CC4結構域與底物受體結合,另一方面通過CC2和CC3結構域與自噬核心蛋白Atg1(一種自噬發生必需的蛋白激酶)結合,從而將底物招募到自噬體中進行包裹。
       隨著研究的深入,研究人員發現Atg11在其它類型的選擇性自噬如線粒體自噬、過氧化酶體自噬和內質網自噬等的發生過程中也起關鍵作用。因此,Atg11被當成是選擇性自噬發生的標記蛋白。然而,到目前為止,Atg11自身活性的調控研究卻非常少。
        2022年4月15日,浙江大學基礎醫學院課題組在自噬專業期刊Autophagy上在線發表題為“Atg1-mediated Atg11 phosphorylation is required for selective autophagy by regulating its association with receptor proteins”的研究論文,發現了Atg11調控選擇性自噬發生的新機制
       在此項研究中,研究人員發現細胞在受到雷帕霉素處理、氮源饑餓或葡萄糖饑餓時,Atg11蛋白的位置較之于正常培養條件下的位置有一個明顯的向上移動。磷酸酶PPase處理該蛋白樣品,發現Atg11蛋白的向上移動消失,證實Atg11在自噬發生過程中發生了磷酸化修飾。
       緊接著,研究人員發現Atg11是蛋白激酶Atg1的直接作用底物。通過體外磷酸化實驗發現,與受體蛋白結合的Atg11 CC4結構域正是Atg1磷酸化Atg11的區域,暗示著Atg1極有可能通過磷酸化Atg11來調控其與選擇性自噬受體的結合。為了鑒定其磷酸化位點,體外磷酸化實驗得到的Atg11 CC4蛋白被質譜分析,鑒定到S949, S1057, 和 S1064是Atg1磷酸化Atg11的磷酸化位點。進一步的功能分析實驗表明這三個位點的突變通過抑制其與選擇性自噬受體的結合,來影響選擇性自噬的發生(圖1)。

圖1 Atg1磷酸化Atg11調控選擇性自噬發生的模式圖
        綜上所述, Atg11通過磷酸化調節其與選擇性自噬受體的結合來調控選擇性自噬的發生。該研究工作從一個新的層面闡明了選擇性自噬發生的調控機制。正如其中一個審稿人所說“I find this study reveals a new layer of regulation in selective autophagy”。
       浙江大學基礎醫學院易聰研究員為本文的通訊作者,其課題組成員姚偉靜李宜醒(已畢業),陳穎聰陳禹亭為本文的共同第一作者。易聰課題組訪問學者謝妤,轉化院博士生張穎,臨床專業本科生吳小勇、馮雨瑤,浙江理工大學碩士生葉淼娟為本課題的完成做出了重要貢獻。該課題的開展還得到生化系劉偉教授,海寧國際校區洪智教授,轉化院陳祥軍教授以及浙江理工大學王毅剛教授的大力支持。此研究得到了國家基金委、科技部、浙江省自然科學基金委杰出青年基金等經費的資助。

課題組簡介

       易聰研究員課題組主要研究方向:
       1. 細胞選擇性自噬發生的分子機理及其生理病理意義
       2. 能量代謝與細胞穩態之間的內在關聯
       本課題組目前正在積極招聘博士后研究人員、科研助理,歡迎熱愛科研的你加入!
       教師個人主頁:http://person.javauc.com/yclab


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