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科研動態

易聰課題組《Cell》合作發文發現新型聚集體自噬受體CCT2介導固態蛋白聚集體的清除

來源 :基礎醫學系    發布時間 :2022-04-04    瀏覽次數 :541

聚集體自噬是清除細胞內毒性蛋白聚集體的重要途徑,也是治療聚集體相關疾病例如神經退行性疾病的重要靶點。在聚集體自噬過程中,自噬體如何選擇性地識別蛋白聚集體一直是一個重要問題,而其中的機制也亟待進一步闡明。傳統的聚集體自噬受體(P62、NBR1和TAX1BP1等)通過結合聚集體上的泛素鏈和自噬體膜上的LC3蛋白來介導聚集體自噬,但對于非泛素化底物形成的聚集體如何被自噬降解還知之甚少。

更為重要的是,目前所知聚集體自噬受體都是選擇性靶向含有流動性的蛋白聚集顆粒,對于致病性的固態聚集體無法清除,因此想要通過靶向聚集體自噬治療人類疾病,急需尋找特異的靶向固態聚集體的新型自噬受體

2022年4月1日,浙江大學基礎醫學院/附屬第一醫院易聰課題組, 清華大學藥學院張敏課題組和清華大學生命科學學院葛亮課題組合作在Cell雜志上在線發表題為“CCT2 is an aggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates”的研究論文,發現了一種新型的聚集體自噬受體CCT2在清除固態蛋白聚集體中的重要作用。


在此項研究中,研究人員發現了一種新型的聚集體自噬受體CCT2,能夠促進多種與神經退行性疾病相關的毒性蛋白聚集體的自噬性清除。與傳統聚集體自噬受體一樣,CCT2能夠與LC3和蛋白聚集體結合。不同的是,CCT2通過其頂端結構域(apical domain),以非泛素依賴的方式結合蛋白聚集體,這為CCT2特異性地識別聚集體提供了結構基礎。

重要的是,研究發現CCT2和傳統的聚集體自噬受體在對聚集體狀態的選擇上有很大差異:傳統的自噬受體更傾向于降解有流動性的液態聚集體,而CCT2則更傾向于選擇固態聚集體。因此,相比已知的聚集體自噬受體,CCT2更有可能在病理狀態下發揮作用并成為藥物靶點(圖1)。

圖1. 聚集體的相變與固化以及CCT2介導固態聚集體的清除

CCT2是分子伴侶Chaperonin復合體的一個亞基,與復合體一起作為分子伴侶幫助錯誤折疊的蛋白正確折疊。進一步研究發現,CCT2以單體形式介導聚集體自噬,因為只有單體形式的CCT2能夠暴露出與LC3的結合位點VLIR 結構域。

有趣的是,聚集體的存在阻礙了Chaperonin復合體的形成,從而釋放出更多的CCT2單體來促進聚集體清除。CCT2從復合體到單體的轉變,使其功能從分子伴侶轉變為自噬受體。這既能夠在聚集體形成前防止錯誤折疊的蛋白發生聚集,又能在發生聚集后介導聚集體的清除,從而為維持細胞內的蛋白穩態提供了一種高效方式(圖2)。


圖2. CCT2的分子伴侶和自噬受體功能轉換

隨后,蛋白聚集體自噬受體CCT2的功能和結構的保守性在酵母細胞中得到了進一步驗證。CCT2在體內體外實驗結果表明CCT2可以與Atg8結合LC3在酵母細胞中的同源物,對CCT2Atg8結合的保守序列進行突變后,顯著降低CCT2Atg8結合水平,同時也發現酵母中的CCT2參與了固態聚集體Ape1 P21L的清除

綜上所述,本研究揭示了CCT2作為蛋白聚集體自噬的受體,在生物進化過程中具有高度保守性,更傾向于選擇固態的聚集體進行降解,極有可能成為潛在的藥物靶點。

浙江大學基礎醫學院/附屬第一醫院易聰研究員,清華大學藥學院張敏研究員和清華大學生命科學學院葛亮副教授為本文的共同通訊作者,清華大學生命科學學院博士生馬欣宇為第一作者,清華大學為第一完成單位。易聰課題組成員陳禹亭姚偉靜陳穎聰主要參與了CCT2在酵母細胞中的功能和結構研究。

此研究得到了國家基金委、科技部、北京自然科學基金委、浙江省自然科學基金委和清華大學-北京大學生命科學聯合中心等經費的支持。


實驗室簡介

易聰研究員課題組主要研究方向:

1. 細胞基礎自噬發生的分子機理及其生理病理意義;

2. 能量代謝與細胞穩態之間的內在關聯。

本課題組長期招聘博士后研究人員以及博士研究生,歡迎熱愛科研的你加入!

教師個人主頁:http://person.javauc.com/yclab

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