yabo2022vip

科研動態

卓巍/周天華課題組揭示腫瘤細胞與微環境成纖維細胞之間的Juxtacrine信號軸促進胃癌轉移的新機制

來源 :基礎醫學系    發布時間 :2022-03-24    瀏覽次數 :627

腫瘤細胞與微環境細胞間的相互作用對于腫瘤轉移至關重要。目前,人們對旁分泌信號介導的微環境細胞間互作促進腫瘤轉移,已有了深入了解。如在胃癌進展過程中,多種細胞因子、生長因子和細胞外基質蛋白通過異常旁分泌信號促進腫瘤細胞的進展轉移。

但臨床上,我們很早就注意到一個現象,患者的腫瘤組織,無論是實體原發灶還是轉移灶組織,很多腫瘤細胞與基質細胞是直接緊密接觸的,特別是那些侵襲前沿的腫瘤細胞。那么,腫瘤細胞與相鄰基質細胞間這種直接緊密接觸的近分泌信號(Juxtacrine),在胃癌進展轉移中發揮什么作用?


近日,浙江大學基礎醫學院卓巍/周天華教授課題組,在《Science Bulletin》在線發表題為“Cadherin 11-mediated juxtacrine interaction of gastric cancer cells and fibroblasts promotes metastasis via YAP/tenascin-C signaling”的研究論文,報道了Cadherin 11介導的胃癌細胞和成纖維細胞近分泌信號激活YAP/Tenascin-C軸促進胃癌轉移的新機制

鈣黏蛋白(Cadherins)家族,是一類經典的介導細胞間Juxtacrine作用的跨膜糖蛋白,研究人員以Cadherins為研究Juxtacrine作用的切入點,利用TCGA數據庫和多個胃癌樣本驗證隊列,系統篩選Cadherins家族,發現Cadherin 11(CDH11)是唯一在胃癌組織中表達顯著上調、與TNM分期相關、且和患者不良預后顯著相關的黏附分子成員。

小鼠實驗提示CDH11在胃癌細胞轉移中發揮關鍵作用。研究人員分析CDH11與多種微環境細胞的關聯情況,發現胃癌組織中CDH11表達水平與腫瘤相關成纖維細胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)主要標志物緊密關聯,提示CDH11可能參與了胃癌細胞與CAFs的相互作用。

隨后,研究人員通過建立體外細胞-細胞粘附模型、共培養模型、及體內共轉移模型等,驗證了CDH11介導了胃癌細胞與成纖維細胞之間的粘附互作,促進胃癌細胞的遷移、腫瘤球形成以及體內轉移等惡性行為。機制上,研究人員闡釋了CDH11介導的胃癌細胞與成纖維細胞的直接互作,能激活胃癌細胞YAP信號通路,促進YAP入核,上調Tenascin-C (TNC) 轉錄表達。多種挽救驗證方法驗證了YAP通路及靶基因TNC,參與了CDH11介導的成纖維細胞促胃癌細胞遷移、腫瘤球形成等惡性表型。

最后,多個胃癌樣本隊列數據表明CDH11,YAP和TNC在胃癌中表達上調,三者之間的表達水平緊密關聯,且與胃癌患者不良預后顯著相關。

胃癌細胞和成纖維細胞的近分泌信號軸促進胃癌轉移的作用模型

綜上,該研究闡釋了胃癌細胞與微環境成纖維細胞間這種“手拉手”方式的Juxtacrine作用在胃癌轉移中的重要作用,研究揭示的CDH11-YAP-TNC近分泌信號軸有助于深入了解腫瘤微環境細胞間的通訊方式,為胃癌轉移的臨床治療和預后提供了潛在的靶點。

浙江大學基礎醫學院卓巍教授和周天華教授,浙江大學醫學院附屬第二醫院王良靜教授,浙江大學醫學院附屬第一醫院滕理送教授等為該論文的共同通訊作者,浙江大學醫學院倪嬌嬌博士、姜明春碩士、陳艷妍博士和饒顯平碩士等為該論文的共同第一作者。研究受國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、中央高校基本科研專項資金的資助。

yabo2022vip