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科研動態

劉祥瑞/周天華課題組《Biomaterials》報道一種整合自噬抑制劑與基因毒素的納米前藥用于三陰性乳腺癌治療研究

來源 :基礎醫學系    發布時間 :2022-03-24    瀏覽次數 :841

藥物組合療法常用于腫瘤臨床治療,但采取何種組合、何種比例、如何保證組合藥物藥代動力學行為和腫瘤組織分布的一致性是制約其療效的主要問題。轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)預后差,患者生存期短。2020年,DNA拓撲異構酶I抑制劑7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)偶聯的抗體藥物偶聯物已被美國FDA批準用于TNBC治療。多種藥物組合化療策略已用于TNBC臨床治療,但現有聯合化療效果有限,毒副作用較大。

近日,浙江大學基礎醫學院劉祥瑞/周天華課題組在《Biomaterials》雜志在線發表了題為“Nanoprodrug ratiometrically integrating autophagy inhibitor and genotoxic agent for treatment of triple-negative breast cancer”的研究論文。該研究構建了協同機理明確、組合比例可調并具有腫瘤部位響應性釋放能力的共組裝納米前藥,可實現在腫瘤部位藥物的精準協同遞送

課題組研究發現在多種TNBC細胞系中自噬抑制劑羥氯喹(HCQ)能夠顯著增強SN38誘導的細胞凋亡,且不依賴于p53。進一步研究表明,HCQ可通過抑制自噬下調SN38誘導的chk1磷酸化,減少SN38導致的G2細胞周期停滯,阻止同源重組(HR)DNA修復過程,進而增加H2AX的磷酸化,增加SN38導致的DNA損傷。在摩爾比大于5:1的組合比例下,HCQ與SN38具有顯著的協同效果。

在確定組合藥物的協同比例后,研究人員根據HCQ和SN38分子結構疏水的特點,分別構建兩親性聚合物前藥,通過聚合物混合共助裝策略,構建了載藥組合比例可調、體內外可按最佳協同比率遞送組合藥物的聚合物前藥納米聯合遞送平臺(Combo NP)。通過二硫鍵的引入,賦予其腫瘤內還原響應釋放的特性。

體內實驗證明Combo NP不但能夠在血液中實現HCQ與SN38按設定比例遞送,而且可以實現在腫瘤中按設定比例蓄積。Combo NP與單一納米顆粒以及小分子藥物聯合相比,在原位乳腺癌模型和肺轉移模型中均展現出顯著提高的抗腫瘤效果。

本研究為解決抗腫瘤聯合治療面臨的問題和新一代納米藥物的設計提供了新的思路和范式。此外,研究團隊針對胰腺癌及胃癌的協同治療也取得了一些研究成果。論文發表于Biomaterials (http://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121176)和Journal of Nanobiotechnology (DOI:10.1186/s12951-021-01127-5)。

浙江大學基礎醫學院劉祥瑞副教授和周天華教授為本論文的共同通訊作者,浙江大學王惠芳博士為論文的第一作者。研究受國家自然科學基金資助,已申請發明專利“一種可精準調控聯用藥物比率的共遞送納米藥物”(20210428510.9)。

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