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科研動態

王青青/來利華課題組《Molecular Cell》揭示乳酸化調控RNA m6A修飾促進腫瘤浸潤髓系細胞的免疫抑制功能

來源 :基礎醫學系    發布時間 :2022-03-24    瀏覽次數 :621

2022年3月22日,浙江大學基礎醫學院/良渚實驗室王青青課題組在《Molecular Cell》在線發表Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells研究論文,揭示腫瘤微環境積累的乳酸,以蛋白乳酸化修飾(lactylation)的形式調控RNA甲基轉移酶METTL3介導的腫瘤浸潤髓系細胞(tumor-infiltrating myeloid cells, TIMs)的N6-甲基腺嘌呤(m6A)修飾,促進TIMs的免疫抑制功能,介導腫瘤免疫逃逸。

腫瘤浸潤髓系細胞主要包括腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)、髓系來源抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)、腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils, TANs)等,在免疫抑制性微環境的形成和維持中發揮關鍵作用。目前,多種靶向或改造TIMs的免疫治療藥物已進入臨床試驗。

王青青課題組圍繞腫瘤炎性微環境中髓系細胞的功能調控機制開展研究,鑒定了數個調控MDSCs或TAMs功能的重要信號通路,包括TGF-β/miR-494/PTEN, IL-27/WSX-1, IL-33/ST2,  FBXW7/c-Myc等,以期為闡明腫瘤免疫逃逸機制提供新的認識。

RNA的m6A修飾主要由甲基轉移酶復合體(methyltransferase complex, MTC)進行催化,MTC中METTL3是具有催化活性的關鍵蛋白。METTL3在多種類型的腫瘤細胞中被證實發揮促癌作用,但在調控TIMs功能中的作用仍不清晰。

作者首先利用結腸癌患者的組織樣本分析發現,METTL3在TIMs中的表達上調,與不良預后相關。Mettl3fl/fl(WT)小鼠比較,髓系缺失METTL3(LysM-cre; Mettl3fl/fl, KO)的小鼠腫瘤生長明顯受抑,用METTL3特異性小分子抑制劑STM2457處理髓系細胞,會削弱其促腫瘤能力。RNA-seq分析提示JAK-STAT可能是METLL3調控的下游通路,TIMs的JAK-STAT通路在其促腫瘤功能中具有樞紐性作用。

隨后利用m6A甲基化免疫共沉淀測序分析,證實TIMs中Jak1的mRNA上m6A修飾增加,以m6A-YTHDF1依賴形式提高其在多聚核糖體的翻譯效率。JAK1促進轉錄因子STAT3的磷酸化,啟動STAT3下游免疫抑制效應分子IL-6,IL-10,iNOS等表達。

作者進一步探究什么因素驅動了METTL3的表達升高。腫瘤細胞傾向選擇糖酵解(glycolysis)的代謝方式,導致微環境乳酸積累。乳酸的免疫調控效應近年備受關注,包括促進TAMs、MDSCs和Treg等免疫抑制細胞的功能,2019年有研究報道乳酸通過組蛋白的乳酸化修飾方式,調控巨噬細胞炎癥應答。課題組進一步發現,乳酸一方面以組蛋白H3K18乳酸化修飾形式促進TIMs中Mettl3轉錄;另一方面,乳酸化修飾能直接發生在METTL3蛋白的“CCCH”鋅指結構域(zinc finger domain, ZFD),而ZFD起著target recognition domain(TRD)的作用,增強METTL3結合并催化靶RNA的m6A修飾。

綜上,本研究從“代謝-表觀-轉錄”層面,揭示腫瘤微環境持續積累的乳酸如何促進METTL3表達和功能,以m6A修飾方式增強JAK1-STAT3樞紐信號活化,研究結果可能為靶向髓系細胞的腫瘤治療策略提供新的啟示。

浙江大學免疫學研究所/免疫學系2020級博士生熊佳為第一作者,王青青教授、來利華副教授和浙大二院丁克峰教授為共同通訊作者,免疫所何佳、朱軍、本科生臨床醫學(“5+3”一體化)潘炯利、基礎醫學(求是科學班)廖煒杰、醫學試驗班(巴德年班)葉弘穎同學為論文主要作者。本研究得到南開大學曹雪濤院士、中山大學黃慧琳教授、上海交通大學余健秀教授、浙江大學高向偉教授、馬駿教授、張丹丹副教授、中國醫科大學王慧副教授的支持與幫助,受到國家自然科學基金等資助,并得到浙江省免疫與炎癥疾病重點實驗室、浙江大學醫學院公共技術平臺和實驗動物中心的支持。

王青青教授課題組擬招收RNA研究方向的博士后。有意者請聯系wqq@javauc.com

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